LA MALADIE DE FANCONI

LA MALADIE DE FANCONI
 
Elle est une des formes les plus fréquentes d’aplasie médullaire génétique ; les manifestations de la maladie sont très variables d’une personne à l’autre ainsi que son évolution.
  • Les manifestations cliniques
Les principaux signes cliniques évoquant l’anémie de Fanconi sont :
-une petite taille (retard staturo-pondéral présent à la naissance et presque constant),
-une dysmorphie faciale caractéristique (aspect triangulaire du visage avec macrognathie, ensellure nasale marquée, microphtalmie avec pseudo hypertélorisme, et traits fins ; microcéphalie dans 30 à 40% des cas),
-des signes cutanés (taches pigmentées dites « café-au-lait », taches achromiques et mélanodermie s'accentuant avec l'âge, siégeant préférentiellement au tronc et au cou),
-des anomalies des pouces (50% des cas),
-une chute du nombre des différents types de cellules sanguines à savoir les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes (« pancytopénie ») d’apparition secondaire s’aggravant avec l’âge.
Des malformations, en particuliers osseuses et rénales, sont présentes dans 70% des cas. Elles sont très variables.
  • Les anomalies hématologiques
Elles sont pratiquement retrouvées chez tous les patients et apparaissent vers l’âge de 7 ans. Les premiers signes sont des cytopénies (baisse du taux de cellules sanguines) : anémie (baisse des globules rouges), neutropénie (baisse des polynucléaires neutrophiles) ou thrombopénie (baisse des plaquettes).
Progressivement s’installe une aplasie médullaire sévère à l’origine d’infections répétées et de besoins en transfusions. Plus de 90% des patients ont évolué vers une aplasie avant l’âge de 20 ans.
Une leucémie aiguë, le plus souvent de type myéloblastique, peut venir compliquer cette évolution.
Dans de plus rares cas, les anomalies hématologiques peuvent se présenter plus tardivement (entre 30 et 40 ans) soit sous la forme d’une aplasie, soit sous la forme d’une pathologie médullaire tumorale.
 
  • Prédisposition aux cancers
 
L’anémie de Fanconi est un syndrome familial de prédisposition aux cancers. Leurs localisations sont très variées mais il s’agit le plus souvent de cancers qui touchent les épithéliums. Le risque de survenue d’un cancer augmente après une greffe de moelle surtout en cas de réaction chronique du greffon contre l’hôte. Plus rarement, le diagnostic de cancers peut précéder le diagnostic de la maladie de Fanconi, chez des patients adultes en situation de mosaïsme génétique.
 
  • Tests diagnostics
Test de cassures chromosomiques
Ce test est l’étude du nombre de cassures chromosomiques induites par les agents dits « cassants » l’ADN. Les cellules « Fanconi » présentent une augmentation du nombre de cassures traduisant une hypersensibilité aux alkylants (agents cassants l’ADN) tels que le di-époxybutane (DEB), la caryolysine ou la mitomycine C (MMC).Ce nombre est normal chez les sujets hétérozygotes.
Le test doit être réalisé dans un laboratoire de référence et est réalisé à partir d’un prélèvement sanguin. C’est le test de référence pour affirmer le diagnostic.
Un autre test proposé est l’étude du cycle cellulaire par cytométrie de flux (augmentation significative du taux de cellules bloquées en phase G2/M après adjonction d’un alkylant) et est réalisé également à partir d’un prélèvement sanguin. 
Test FancD2
Ce test est  basé sur une modification biochimique d’une protéine cible de la maladie. Il se fait sur les lymphocytes du sang mais aussi sur les fibroblastes cutanés pour les formes où l’on suspecte un mosaïcisme.
Seule l’association des différents tests diagnostiques permet à la fois d’affirmer ou d’exclure le diagnostic y compris pour les formes avec mosaïcisme somatique.
Analyse des mutations génétiques
Le diagnostic génétique moléculaire de l’anémie de Fanconi n’est réalisé que si les résultats des tests de cassures chromosomiques sont positifs et dans un contexte d’enquête familiale pour identifier les mutations génétiques spécifiques chez les différents membres de la famille.
  • La prise en charge
La prise en charge est pluridisciplinaire.
Prise en charge hématologique
Une surveillance annuelle du myélogramme avec caryotype doit être réalisée afin de dépister l’évolution vers des syndromes myélodysplasiques ou des leucémies qui sont le plus souvent précédés par l’apparition d’anomalies des chromosomes de la moelle.
Les transfusions doivent être parcimonieuses afin de réduire le risque d’allo-immunisation. Des besoins transfusionnels réguliers sont une indication à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
 
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
La greffe de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement hématologique curatif qui corrige l’insuffisance médullaire et prévient la leucémie mais qui ne corrige pas les autres anomalies ou malformations. Elle doit être réalisée selon des modalités particulières dans cette pathologie et dans un centre expert.
La transmission est dans 95% des cas autosomique récessive (il faut recevoir 1 gène muté de chacun de ses parents pour être malade). Elle est liée à l’X dans les autres cas.

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